Эндоскопическая ФДТ
Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки, важную роль в механизме деструкции при ФДТ играют:
- нарушение кровоснабжения опухолевой ткани вследствие повреждения эндотелия кровеносных сосудов;
- гипертермический эффект, обусловленный активным поглощением света опухолевыми клетками;
- цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.
С целью лечения центрального рака легкого эндоскопическая ФДТ была впервые применена в США и Японии в 1978-1984 гг. (Cortese D.A. et al., 1982; Kato H. et al., 1983; Balchum O.J. et al., 1984; Hayata Y. et al., 1984; McCaughan J.S., 1989, и др.). L.I. Grossweiner (1993) в обзорной статье приводит данные, представленные в публикациях 1985-1990 гг., согласно которым 260 пациентам центральным раком легкого проведено лечение методом ФДТ с HPD и фотофрином II.
В России, несмотря на многолетние активные экспериментальные исследования, развитие клинической фотодинамической терапии в течение длительного периода сдерживалось в связи с высокими ценами на зарубежные фотосенсибилизаторы. В 1992 г. в Московском институте тонких химических технологий (МИТХТ) им. М.В. Ломоносова был создан (А.Ф. Миронов) и экспериментально исследован первый отечественный фотосенсибилизатор фотогем (аналог фотофрина), что послужило предпосылкой для начала клинических испытаний ФДТ в МНИОИ им. П.А. Герцена и ГНЦ лазерной медицины. С 1994 г. в клиниках Москвы начато применение (Г.Н. Ворожцов) фотосенсибилизатора второго поколения фотосенса — сульфированного фталоцианина алюминия (ГНЦ РФ «НИОПИК»). При проведении I и II фазы клинических испытаний указанных фотосенсибилизаторов были выявлены их высокая опухолетропность и способность сенсибилизации опухолей к световому излучению с длиной волны 630 и 670 нм, и они были рекомендованы для более широкого применения в крупных онкологических центрах России.
Методика ФДТ заключается во внутривенном введении фотогема (2,5-3 мг/кг) или фотосенса (0,5—0,8 мг/кг) и облучении опухоли через 48—72 ч лазером в красном диапазоне спектра (фотогем — 630 нм, фотосенс — 670—675 нм) в течение 10—40 мин при плотности энергии 80-400 Дж/см². В качестве источника света используют различные виды лазерных установок (лазер на красителе родамин В и др.) с «накачкой» аргоновым, эрбиевым лазерами или лазером на парах меди. При ФДТ с фотогсмом чаще используют лазер на красителе с накачкой лазером на парах меди («Яхрома-2», длина волны 630 нм) или лазер на парах золота («Мехатрон», длина волны 628 нм), а при ФДТ с фотосенсом — лазер на алюминате иттрия с неодимом, вторая гармоника («Альфа-Фотосенс», длина волны 675 нм).
Для доставки лазерного излучения к опухоли используют кварцевые световоды 3 типов (PDT Systems, USA): а) с микролинзой (модель 5010-АОЗ); б) с шаровидным диффузором (модель 4401); в) с цилиндрическим диффузором (модель 4405 и 4410), которые дают матрицу света на 360 Гр на отрезке 0,5 и 1 см.
Таким образом, благодаря достижениям последних 20 лет значительно расширились возможности применения современных методов эндоскопического лечения в торакальной онкологии (Стаханов М.Л., 1991; Шипулин П.П. и др., 1994; Поддубный Б.К. и др., 1996; Филоненко Е.В., 1997; Amemiya R. et al., 1981; BeamisJ.etal., 1991; Cavallere S. et al., 1997; Midthun D.E., 1997).
Применение эндоскопического удаления
Эндоскопическое удаление первичной опухоли применяют как самостоятельный метод лечения (с радикальной или паллиативной целью) либо как этап подготовки к хирургической операции или лучевой терапии (наружное облучение, брахитерапия). Кроме того, в последние годы значительно расширены показания к использованию эндоскопических методов для ликвидации послеоперационных воспалительных и рубцовых стенозов, а также удаления рецидивных опухолей трахеи и бронхов.
Наибольшее распространение получили эндоскопические операции, направленные на деструкцию и удаление внутрипросветной части опухоли трахеи и(или) бронхов с целью восстановления проходимости дыхательных путей и остановки кровотечения из опухоли (Brutinel W.M. et al., 1987; Shapshay S., 1987; Cavaliere S.et al., 1994; Goldberg M. et al., 1995; Lam S., 1996; Moghissi K. et al., 1997). Второе быстро развивающееся направление — разработка методов радикального лечения начальных форм центрального рака легкого (Соколов В.В., 1993; Соколов В.В. и др., 1997; Чиссов В.И. и др., 1998; Edell E.S. et al., 1993; Cavaliere S. et al., 1994; Furuse K., 1996 ; Kato H. et al., 1997; Pass H. et al., 1999).
Эндоскопическая хирургия как метод восстановления проходимости дыхательных путей
В настоящее время определены основные тактические подходы к эндоскопическому удалению эндотрахеальных и эндобронхиальных опухолей, применяемому как самостоятельный метод либо как подготовительный этап к лечению других видов (брахитерапия, сочетанная лучевая терапия, химиолучевое лечение и т.д.).
Выбор метода эндоскопической операции (включая выбор вида эндоскопической аппаратуры, обезболивания) и способа удаления опухоли (электрохирургия, лазер, ФДТ) из просвета дыхательных путей определяется уровнем поражения, формой роста и размером опухоли, степенью и протяженностью опухолевого стеноза; характером и тяжестью обструктивного синдрома. При этом учитывают возможности и варианты последующих этапов радикального, условно-радикального или паллиативного лечения.
Эндоскопическую поверхностную коагуляцию опухоли с целью гемостаза чаще осуществляют для подготовки к другим видам лечения или на этапах проведения лучевой терапии. Реже эндоскопическую остановку кровотечения из опухоли применяют в качестве самостоятельного метода лечения.
При стенозирующем раке верхней и средней третей трахеи, клинически проявляющемся затрудненным дыханием и угрозой асфиксии, предпочтение отдают ригидной бронхоскопии под общим обезболиванием с высокочастотной ИВЛ. Главные условия успешного завершения эндотрахеальной операции в данной ситуации — удаление большей части внутритрахеального компонента опухоли и формирование просвета, достаточного для самостоятельного свободного дыхания к моменту завершения лечебного сеанса.
При поражении главных, долевых и сегментарных бронхов основная цель удаления экзофитного компонента опухоли и восстановления просвета — ликвидация ателектаза, обструктивного пневмонита и связанных с ними дыхательной недостаточности и гнойной интоксикации. При этом эндоскопическую операцию можно рассматривать как самостоятельный метод паллиативного лечения некурабельных больных или как этап подготовки к лечению других видов (торакальная операция, химиолучевая терапия). В этой группе больных эндоскопическое вмешательство может быть выполнено с помощью как ригидного бронхоскопа под общим обезболиванием с ИВЛ, так и фибробронхоскопа под местной анестезией. Последний вариант предпочтителен в тех случаях, когда операцию выполняют в несколько этапов с интервалом 5—6 дней.
Противопоказания к эндоскопической операции
Среди противопоказаний к выполнению эндоскопической операции выделяют местные и общие.
К местным противопоказаниям относят: компрессионный стеноз дыхательных путей, обусловленный перибронхиальным ростом опухоли; наличие трахео- и(или) бронхомаляции, связанной с опухолевым поражением; большая распространенность стеноза (более 4 см) или невозможность ее определения; неясная анатомическая ситуация в зоне стеноза, особенно невозможность определения дистального края опухоли; необратимые изменения паренхимы легкого; окклюзия сегментарных и более мелких бронхов.
Среди общих противопоказаний выделяют: инфаркт миокарда и инсульт (в острой стадии развития); сердечно-сосудистую и сердечно-легочную недостаточность в стадии декомпенсации; гемофилию; геморрагический диатез; невозможность проведения общего обезболивания по различным причинам. С целью повышения безопасности и уменьшения риска развития тяжелых осложнений эндоскопические операции часто выполняют за несколько сеансов.
С целью удаления злокачественных опухолей могут быть применены все варианты эндоскопической хирургии: электрохирургический способ; лазерная коагуляция, деструкция или испарение опухоли; фотодинамическая терапия; сочетание этих вариантов.
3 этапа эндоскопической операции
Эндоскопическую операцию с целью удаления опухолей, локализующихся в бронхах с высоковаскуляризированной стромой, выполняют в 3 этапа:
- первый этап — лазерная коагуляция в режиме 20—25 Вт с целью тромбоза кровеносных сосудов опухоли и уменьшения последующей кровоточивости ткани;
- второй этап — удаление (через 1—2 дня) основной массы экзофитного компонента опухоли с помощью лазерной деструкции и испарения;
- третий этап — удаление (через 5—6 дней) некротических масс из просвета бронха, лазерная или электрозондовая коагуляция основания опухоли.
Лазерная деструкция имеет преимущество при циркулярном сужении просвета трахеи, а при аналогичном поражении долевых и главных бронхов более эффективна ФДТ, хотя возможно и лазерное удаление опухоли.
Эндоскопическая хирургия и терапия как этап подготовки к хирургической операции
Эндоскопическое лечение может служить подготовительным этапом хирургического у больных с центральной опухолью легких, в этом случае оно предусматривает максимальное удаление ее эндобронхиальной части, ликвидацию ателектаза и(или) обструктивного пневмонита. Удаление внутрипросветной части опухоли позволяет уточнить границы поражения бронха, определить функциональное состояние легочной ткани после разрешения ателектаза и пересмотреть характер предполагаемой операции, обычно в сторону уменьшения объема резекции легкого (Соколов В.В., 1993; Трахтенберг А.Х. и др., 1998; Cavaliere S. et al., 1994; Kato H. et al., 1997). У 8 находившихся под нашим наблюдением пациентов вместо предполагаемой до эндоскопической операции пневмонэктомий удалось выполнить лобэктомию с резекцией и пластикой бронхов, а у одного ограничиться резекцией главного бронха с наложением полибронхиальных анастомозов и сохранением всего легкого.
Благодаря ликвидации ателектаза и пневмонита эндоскопическое лечение способствует также снижению частоты послеоперационных осложнений (Трахтенберг А.Х. и др., 1992).
Эндоскопическое удаление опухоли в сочетании с современными методами лучевой терапии
При значительном опухолевом поражении трахеи, бифуркации и устьев обоих главных бронхов, когда хирургическое лечение невозможно, эндоскопическую операцию (реканализацию) сочетают с эндобронхиальной и(или) дистанционной лучевой терапией (Schumacher W. et al., 1985; Cavaliere S. et al., 1997), а также с фотодинамической терапией (Moghissi К. et al., 1997).
На первом этапе выполняют лазерную деструкцию опухоли с целью подготовки к последующей брахитерапии, дистанционной или сочетанной лучевой терапии. Такая методика дает возможность провести ряду пациентов лучевую терапию по радикальной программе и добиться полной регрессии опухоли (продолжительность наблюдения от 4 мес до 2,5 лет) (Соколов В.В. 1993; Бойко А.В. и др., 1996; Cavaliere S. et al., 1994). Такое лечение дает выраженный эффект у лиц, ранее признанных некурабельными. Остановка кровотечения из опухоли позволяет избежать осложнений и не прерывать последующее лучевое лечение.
Сочетание лазерной и лучевой терапии или химиотерапии способствует увеличению длительности ремиссии и продолжительности жизни больных (Miller J.I. et al., 1990; Ross D. et al., 1990; Goldberg M. et al., 1995).
Эндоскопическое лечение больных с ранним центральным раком легкого
Накопленный в последние годы опыт позволил вплотную подойти к решению проблемы эндоскопического радикального лечения больных с начальными формами центрального рака легкого. Это стало возможным прежде всего благодаря не только созданию, но и усовершенствованию современной фиброволоконной оптики (Arroliga А.С., Matthay R.A.,1993). Улучшения диагностики достигают за счет увеличения разрешающей способности эндоскопической аппаратуры (применение светофильтров, электронного увеличения изображения, ПЗС-матрицы для сбалансированности цветовых тонов, стабилизатора размыва цветов вдоль краев изображения) и создания эндоскопических видеоинформационных систем. Ранняя эндоскопическая диагностика опухолей возможна благодаря развитию методов хромоэндоскопии, заключающейся в повышении контрастности опухолей путем нанесения красителей (флюоресцеин, метиленовый синий и др.) на слизистую оболочку, флюоресцентной диагностики, основанной на использовании экзогенных и эндогенных фотосенсибилизаторов, аутофлюоресценции опухоли или инфракрасной фурье-спектроскопии (Kato Н. et al., 1990; Artjushenko V.G. et al., 1993; Walsh G.L , 1993; Lam S., 1996).
Для флюоресцентной диагностики с экзогенными фотосенсибилизаторами, т.е. с препаратами, которые парентерально вводят в организм обследуемого больного, в настоящее время применяют аппаратуру двух типов: первый — для локальной спектрофлюорометрии, осуществляемой с помощью зонда, подведенного к опухоли через канал эндоскопа, второй — для панорамной флюоресцентной визуализации патологических очагов, в которых накопился фотосенсибилизатор.
В течение последних лет создано несколько флюоресцентных установок, адаптированных к эндоскопам. С целью возбуждения флюоресценции используют ультрафиолетовый, синий, зеленый и красный свет, излучаемый гелий-кадмиевым, гелий-неоновым, полупроводниковым или медным лазером, а также некогерентными источниками света с фильтрами. Для визуализации слабого сигнала флюоресценции при использовании экзогенных фотосенсибилизаторов необходимо использовать электронно-оптические усилители и аппаратуру более сложной конструкции. В то же время считается малоперспективным диагностическое использование препаратов HpD, фотофрина 11, фотогема и фотосенса для выявления предрака и раннего рака из-за их побочного эффекта — длительной (до 4— 6 нед) кожной фототоксичности. Мы используем флюоресцентную диагностику с фотогемом и фотосенсом только перед сеансом ФДТ. В последние годы большие надежды в плане повышения эффективности флюоресцентной эндоскопии при ранней онкологической патологии возлагают на 5-аминолевулиновую кислоту (5-АЛК) и на эффект аутофлюоресценции (АФ). 5-АЛК, являющаяся промежуточным продуктом синтеза гема в организме, при ее избыточном введении приводит к накоплению в опухоли предшественника гема — протопорфирина IX (ПП IX), служащего эндогенным фотосенсибилизатором. На основе 5-АЛК в России создан препарат аласенс (ГНЦ «НИОПИК»). Его аналогом является препарат левулан (Канада). С 1999 г. в России проводят клинические испытания (1-я фаза) препарата аласенс при флюоресцентной бронхоскопической диагностике начальных форм рака легкого. АФ-диагностика раннего рака не требует введения экзогенных фотосенсибилизаторов или препаратов (5-АЛК), стимулирующих синтез эндогенных порфиринов. Механизм АФ-диагностики заключается в том, что возбуждающий свет (380—460 нм) проходит нефлюоресцирующий эпителиальный покров и возбуждает флюоресценцию ткани подслизистого слоя. В зависимости от толщины эпителия регистрируется флюоресценция разной интенсивности: там, где эпителий толще, зеленая флюоресценция слабее, а где эпителий истончен, флюоресценция ярче. Второй фактор аутофлюоресценции — концентрация эндогенных флюорохромов (триптофан, коллаген, эластин, НАДХ, фла-вин) в опухоли ниже, чем в нормальной ткани. Вследствие этого патологический очаг (тяжелая дисплазия, carcinoma in situ, микроинвазивный рак) выглядит на зеленом фоне темным или темно-красным. Кроме того, становятся видимыми изменения рельефа и тонкие структуры поверхности слизистой оболочки.
Эндоскопические критерии
Наиболее перспективным является флюоресцентный бронхоскоп фирмы «Каг1 Storz (Германия), который основан на использовании трех способов освещения: стандартного белого света, синего света с фильтрами для аутофлюоресценции и синего света с фильтрами для флюоресценции с 5-АЛК. Бронхоскоп можно использовать как с жесткой оптикой, так и с фибробронхоскопом. Основные узлы флюоресцентного бронхоскопа — источник не когерентного света (D-Light) и цифровая эндовидеокамера с автоматической балансировкой цвета, в окуляры фибробронхоскопа и телескопов вмонтированы фильтры для усиления флюоресценции.
В то же время повышение результативности методов ранней диагностики невозможно без совершенствования методик обработки полученного в ходе эндоскопического исследования биологического материала слизистой оболочки бронхов с применением современных методов иммуноцитохимии, позволяющих диагностировать злокачественные преобразования на внутриклеточном уровне до макроскопически выявляемых изменений (Sozzi G. et al., 1992; ТелегинаЛ.В., 1997).
Все это дало возможность установить эндоскопические критерии начального центрального рака легкого (Соколов В.В., 1993; Франк Г.А., Соколов В.В., 1994; Oho К., Amemiya R., 1984; Akaogi Е. et al., 1994), позволяющие одновременно определять показания к эндобронхиальному лечению. К этим критериям относят: отсутствие на рентгенограммах органов грудной клетки признаков первичной опухоли; отсутствие на КТ признаков перибронхиального роста и увеличенных регионарных лимфатических узлов; локализация опухоли в бронхах, включая субсегментарные, с дистальной границей поражения в пределах видимости через бронхофиброскоп; эндоскопическая семиотика, характерная для ранних форм центрального рака легкого; ограничение опухолевой инвазии фиброзно-хрящевым слоем стенки бронха, определяемое па основании рентгеноэндоскопических и морфологических критериев; плоскоклеточная структура рака.
В МНИОИ им. П.А. Герцена нами изучена локализация 118 очагов при начальных формах центрального рака слизистой оболочки бронхов. Значительных различий в частоте поражения правого и левого легкого не выявлено (56,8 и 43,2% соответственно). Опухоли локализовались преимущественно в сегментарных (64,6%) и субсегментарных (17,8%) бронхах, реже — в долевых (14,5%) и особенно в главных (3,2%) бронхах. Чаще начальный центральный рак легкого поражал слизистую оболочку бронхов верхних долей и верхушечных сегментов нижних долей (68,6%).
Эндоскопическое лечение при раннем раке легкого может явиться методом выбора в тех случаях, когда невозможно выполнить открытую хирургическую операцию из-за преклонного возраста пациента, тяжелой сопутствующей патологии, наличия функциональных ограничений, первичной множественности процесса. С этой целью применяют лазерную и(или) электрохирургическую деструкцию и фотодинамическую терапию.
Полученные разными авторами результаты лечения ранних форм заболевания показали, что полная регрессия опухоли наступает у 65—95% больных .
При ФДТ доза вводимого фотосенсибилизатора HpD составляла 2—5 мг/кг и фотофрина II — 2 мг/кг. Доза светового воздействия равнялась 20—500 Дж/см2 при мощности излучения с конца волокна от 20 до 800 мВт.
В период освоения методов эндоскопического лечения начального центрального рака легкого в МНИОИ им. П.А. Герцена 11 больным через 2—3 нед после эндоскопической операции проведено хирургическое лечение в объеме лобэктомии, а у 3 умерших в сроки от 1 мес до 2,5 лет от инкуррентного заболевания проведено исследование биопсийного материала. УЗ (21,4%) из 14 больных диагностирована остаточная опухоль, регионарные метастазы не обнаружены. У 2 больных неудача эндоскопического лечения была связана с недоступностью для лазерного и электрозондового воздействия ее дистальной части, а у одного опухоль прорастала фиброзно-хрящевой слой стенки бронха.